A resistência à insulina (RI) é uma condição metabólica altamente prevalente, possivelmente a doença mais comum do mundo e está associada a um fator patogênico chave no desenvolvimento de outras doenças crônicas.
O grande desafio clínico é que seu curso assintomático ou levemente sintomático possibilita qu esse distúrbio metabólico persista por anos antes de se manifestar como diabetes, doença cardiovascular, câncer, declínio cognitivo ou demência – o que leva a custos substanciais e muitas vezes não reconhecidos para a saúde e sociedade ao longo do processo.
Nesse artigo vamos compartilhar evidências científicas recentes que irão favorecer a sua atualização sobre o tema e consequentemente ao seu atendimento clínico!
Definição Biológica
A resistência à insulina (RI) é definida como uma resposta biológica prejudicada dos tecidos-alvo (principalmente fígado, tecido muscular e tecido adiposo) à ação da insulina.
No músculo esquelético e no tecido adiposo, isso se reflete principalmente na captação de glicose prejudicada mediada por GLUT4, enquanto no fígado se manifesta principalmente como uma supressão prejudicada da produção hepática de glicose mediada pela insulina.
Notavelmente, tecidos que apresentam captação de glicose reduzida mediada por GLUT4 podem simultaneamente manter ou até mesmo apresentar maior sensibilidade à sinalização MAPK promotora do crescimento da insulina, uma distinção frequentemente negligenciada na pesquisa sobre RI. Esse comprometimento leva à redução da captação de glicose pelos tecidos-alvo e a uma tentativa de aumento compensatório na secreção de insulina pelas células β pancreáticas (resultando em hiperinsulinemia), na tentativa de manter os níveis de glicose na faixa normal. A hiperinsulinemia é cada vez mais reconhecida como algo além de uma resposta compensatória, com importantes consequências fisiopatológicas e clínicas próprias.
Para o diagnóstico geralmente são utilizados os dados de HOMA-IR, teste oral de tolerância à glicose com medição de insulina, índice TyG e relação Triglicerideos / HDL-colesterol.
Importante comentarmos sobre os cenários em que a resistência à insulina não representa um fenômeno patológico, mas sim uma adaptação metabólica fisiológica, como nos casos de puberdade, gravidez e indivíduos que seguem dietas com baixo teor de carboidratos. Nessas situações há uma redução transitória na sensibilidade dos tecidos à insulina por processos hormonais e metabólicos normais.
Na puberdade por exemplo, pode haver aproximadamente 50% da redução na sensibilidade tecidual à insulina, principalmente durante a puberdade intermediária, correspondente aos estágios de Tanner T3 / T4 – com a sensibilidade à insulina se recuperando no estágio T5. A hipótese dessa redução transitória na sensibilidade à insulina nessa fase da vida é principalmente por resultado da ação do hormônio do crescimento, que exerce efeitos antagonistas da insulina.
O hormônio do crescimento estimula a lipólise, aumentando os ácidos graxos livres circulantes, o que prejudica a sinalização da insulina no músculo esquelético por meio das vias IRS-1/PI3K-Akt. Além disso, evidências experimentais sugerem que o hormônio do crescimento pode aumentar a expressão da subunidade regulatória p85 da PI3K, representando um potencial mecanismo pós-receptor que contribui para a resistência à insulina.
Já na gravidez a sensibilidade à insulina diminui em aproximadamente 50 – 60%. Um resultado normal promovido por hormônios placentários, tais como o lactogênio placentário humano, estrogênios, progesterona, gonadotrofina coriônica humana, hormônio do crescimento e prolactina, além do cortisol e de mediadores inflamatórios – leptina, TNF-α.
Essa adaptação é acompanhada por alterações compensatórias na função das células β pancreáticas e na secreção de insulina, permitindo a manutenção da glicemia materna, ao mesmo tempo que garante um suprimento adequado de glicose para o feto em desenvolvimento.
Em nível molecular, o TNF-α derivado tanto da placenta quanto dos tecidos maternos promove a fosforilação da serina do IRS-1, interrompendo a sinalização PI3K/Akt a jusante e prejudicando a translocação de GLUT4 no músculo esquelético e no tecido adiposo materno, enquanto outros hormônios placentários, incluindo o lactogênio placentário humano, o cortisol e a progesterona, contribuem por meio de mecanismos complementares que são menos completamente caracterizados.
Ressalta-se a importância de otimizar o estado metabólico antes de uma gravidez planejada, incluindo a redução da resistência à insulina e da hiperinsulinemia, como uma estratégia potencial para reduzir o risco de complicações maternas e fetais.
Já em indivíduos que seguem uma dieta com muito baixo teor de carboidratos ou que se submetem a jejum prolongado, ocorre uma adaptação metabólica conhecida como “poupança de glicose” – um mecanismo de sobrevivência fundamental que preserva a glicose para tecidos com necessidade obrigatória, particularmente o cérebro.
Embora os corpos cetônicos reduzam substancialmente as necessidades de glicose cerebral, eles não podem substituí-la completamente. Além de servir como substrato energético, a glicose é necessária para a via das pentoses-fosfato, que gera NADPH para a defesa antioxidante dependente de glutationa e atua como precursor de carbono para a síntese de neurotransmissores como glutamato, GABA e acetilcolina. Os corpos cetônicos podem reduzir a utilização de glicose para as necessidades energéticas do cérebro, ao mesmo tempo que ajudam a preservar a disponibilidade de glicose para outras funções biológicas, um mecanismo que pode contribuir para os efeitos terapêuticos das dietas cetogênicas em condições como a epilepsia. O aumento da oxidação de ácidos graxos e corpos cetônicos limita a utilização de glicose pelo músculo esquelético, preservando assim sua disponibilidade para tecidos mais dependentes dela. Esse mecanismo é parcialmente explicado pelo ciclo de Randle, que descreve a competição entre a oxidação de ácidos graxos e glicose. Portanto, não é surpreendente que indivíduos que restringem a ingestão de carboidratos apresentem respostas glicêmicas e insulinêmicas significativamente elevadas durante um teste oral de tolerância à glicose (TOTG); entretanto, isso não indica necessariamente uma resposta patológica, mas sim reflete os mecanismos adaptativos do organismo. Esse fenômeno tem sido descrito na literatura científica há quase um século. Em um estudo clássico realizado em 1929, dois homens que seguiram uma dieta exclusivamente à base de carne por um ano foram avaliados. Ao final da intervenção, um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) revelou uma resposta glicêmica anormal. Contudo, após retornarem a uma dieta contendo carboidratos e repetirem o teste (TOTG) 2 a 4 semanas depois, os resultados foram normais. A alteração observada na tolerância à glicose foi atribuída à adaptação metabólica à restrição prolongada de carboidratos e à redução da secreção de insulina. A rápida normalização da resposta glicêmica após a reintrodução de carboidratos indica que esse fenômeno representou uma adaptação fisiológica reversível, e não um distúrbio metabólico permanente.
Deve-se notar também que indivíduos com histórico prévio de hiperinsulinemia que posteriormente adotam dietas com muito baixo teor de carboidratos podem apresentar respostas diferentes e potencialmente mais pronunciadas ao TOTG em comparação com indivíduos metabolicamente saudáveis com adaptação dietética de longo prazo, nos quais a sensibilidade à insulina pode, na verdade, ser preservada ou aumentada.
Por esse motivo, a realização de um TOTG em indivíduos que seguem dietas com baixíssimo teor de carboidratos sem o preparo dietético adequado não é recomendada, visto que a restrição prévia de carboidratos pode gerar resultados falso-positivos, causar ansiedade no paciente ou potencialmente levar a um diagnóstico errôneo de diabetes. Em indivíduos que adotaram tais padrões alimentares para controlar condições metabólicas preexistentes, a reintrodução deliberada de carboidratos para fins de teste também levanta considerações éticas que justificam o julgamento clínico caso a caso. Se, mesmo assim, um indivíduo desejar ou necessitar de um TOTG, o preparo adequado é essencial. Por exemplo, uma publicação sugeriu que, para evitar um resultado distorcido no TOTG, a ingestão de carboidratos deve ser aumentada para um mínimo de 150 g por dia durante pelo menos 3 dias antes do teste, idealmente distribuída em 3 refeições, com cada refeição — particularmente a refeição da noite que antecede o teste em jejum — fornecendo um mínimo de 50 g de carboidratos. No entanto, há evidências crescentes de que esse período de preparo pode ser insuficiente. Um estudo demonstrou que o período de preparação padrão recomendado de 3 dias com uma ingestão de carboidratos de ≥150 g/dia pode ser inadequado para indivíduos que seguem cronicamente uma dieta com baixo teor de carboidratos, criando um risco real de diagnóstico falso-positivo de diabetes.
É importante ressaltar que, ao interpretar os resultados dos testes de metabolismo de carboidratos em indivíduos que seguem dietas com baixo teor de carboidratos, um histórico alimentar detalhado, que leve em consideração a ingestão atual de carboidratos, é fundamental. Isso ajuda a minimizar o risco de interpretação errônea e o sobrediagnóstico de distúrbios do metabolismo da glicose em indivíduos metabolicamente saudáveis. Nessa população de pacientes, o diagnóstico não deve se basear apenas nos resultados do teste oral de tolerância à glicose (TOTG) ou na curva de insulina, mas também deve levar em consideração a concentração de hemoglobina glicada (HbA1c) — tendo em mente sua potencial falta de confiabilidade em indivíduos com alterações no metabolismo eritrocitário —, o contexto alimentar e uma avaliação abrangente do estado metabólico.
Assim, o diagnóstico de resistência patológica à insulina deve, portanto, sempre levar em consideração o contexto clínico, a idade do paciente, o estado fisiológico e o padrão alimentar.
Fatores que levam a resistência à insulina patológica
Múltiplos fatores ambientais, metabólicos e hormonais estão envolvidos no desenvolvimento da resistência à insulina.
Compreender seus mecanismos subjacentes, no entanto, exige a consideração de uma questão fundamental de causalidade: a resistência à insulina é a principal perturbação metabólica que leva à hiperinsulinemia, ou a hiperinsulinemia precede e impulsiona o desenvolvimento da resistência à insulina? A resposta a essa pergunta tem implicações importantes tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento.
Diversos fatores ambientais e metabólicos têm influência comprovada na secreção de insulina e na sensibilidade tecidual à sua ação. O denominador comum entre eles é a capacidade de induzir ou amplificar a hiperinsulinemia, independentemente do modelo patogenético considerado predominante.
Um dos fatores conceitualmente mais importantes é a própria hiperinsulinemia. Durante décadas, o modelo predominante sustentou que a resistência à insulina (RI) era o fenômeno primário, com a hiperinsulinemia representando principalmente uma resposta compensatória das células β pancreáticas à sinalização de insulina prejudicada. No entanto, os dados disponíveis apontam cada vez mais para uma relação bidirecional: a hiperinsulinemia pode ser tanto uma consequência quanto uma causa da RI. A exposição de curto prazo a concentrações elevadas de insulina pode levar a uma redução adaptativa na sensibilidade celular à insulina. Esse fenômeno foi documentado há mais de quatro décadas, quando uma exposição de 20 horas à hiperinsulinemia fisiológica em indivíduos saudáveis produziu um declínio significativo na sensibilidade à insulina de aproximadamente 20–30%. Estudos subsequentes confirmaram que a manutenção da hiperinsulinemia em condições normoglicêmicas por dezenas de horas resulta em uma redução substancial na sensibilidade tecidual à insulina, correspondendo a uma diminuição de 20–40% na captação de glicose mediada por insulina, mesmo em indivíduos saudáveis. Além disso, a hiperinsulinemia crônica moderada pode contribuir diretamente para a RI, independentemente das alterações na concentração de glicogênio muscular, por meio de seus efeitos na via da glicogênio sintase. Em conjunto, esses achados sugerem que a hiperinsulinemia não é apenas uma consequência da resistência à insulina, mas também pode desempenhar um papel significativo em seu desenvolvimento. Concentrações cronicamente elevadas de insulina promovem a degradação mediada por ubiquitina e a regulação negativa das proteínas IRS, enquanto ativam serina quinases de feedback negativo, incluindo JNK, que fosforilam IRS-1 e prejudicam a sinalização da insulina a jusante.
Estresse, distúrbios do sono, ativação neuroendócrina, inflamação, consumo de dietas ricas em carboidratos de alta carga glicêmica
O estresse, mediado pela ativação do sistema nervoso simpático e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, leva ao aumento da secreção de catecolaminas (incluindo epinefrina) e glicocorticoides (cortisol). Esses hormônios amplificam processos que elevam as concentrações plasmáticas de glicose (gliconeogênese, glicogenólise) e exercem efeitos antagonistas da insulina, o que, por sua vez, impulsiona um aumento compensatório na secreção de insulina. Mesmo uma exposição de 4 horas a concentrações elevadas de epinefrina demonstrou produzir um rápido comprometimento da ação da insulina tanto nos tecidos periféricos (uma redução na captação de glicose de aproximadamente 41%) quanto no fígado. Da mesma forma, um aumento no cortisol sérico pode induzir hiperinsulinemia e resistência à insulina em 4 a 6 horas, com esses efeitos persistindo por mais de 16 horas.
Distúrbios do sono reproduzem esse mesmo mecanismo: restringir o sono a 4 horas por noite durante 4 noites consecutivas levou ao desenvolvimento de hiperinsulinemia, hiperglicemia e resistência à insulina (RI), com a variabilidade do cortisol respondendo por aproximadamente 50% da gravidade da RI observada em condições de privação de sono. A restrição experimental do sono reduz a fosforilação de Akt estimulada pela insulina em adipócitos humanos, produzindo resistência à insulina em nível tecidual. Da mesma forma, os glicocorticoides promovem a fosforilação inibitória da serina do IRS-1, enquanto reduzem sua fosforilação da tirosina, atenuando assim a sinalização de Akt a jusante. Esses dados sugerem que distúrbios do sono podem representar um fator significativo na promoção do desenvolvimento de hiperinsulinemia e resistência à insulina secundária.
A inflamação, seja desencadeada por infecção, trauma ou doença autoimune, é outro fator capaz de prejudicar rapidamente a sensibilidade à insulina. Em modelos experimentais de infecção, a utilização de glicose demonstrou diminuir em até 52–59%, com a magnitude da IR/HI comparável à prevista para um indivíduo de 84 anos ou uma pessoa com obesidade grau II. Mecanisticamente, citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α promovem a fosforilação da serina do IRS-1, interrompendo a sinalização PI3K/Akt a jusante e, assim, prejudicando a translocação do GLUT4.
A resistência à insulina (RI) pode se desenvolver rapidamente durante infecções ou inflamações sistêmicas, como demonstrado 420 minutos após a administração de lipopolissacarídeo bacteriano, um modelo experimental de resposta inflamatória sistêmica. Publicações recentes reforçam ainda mais o papel da inflamação na rápida indução da RI. É importante ressaltar que a RI induzida por inflamação não se limita a estímulos infecciosos ou autoimunes. Certos componentes da dieta também podem contribuir para a disfunção metabólica induzida pela inflamação. Por exemplo, um recente ensaio clínico randomizado, duplo-cego e cruzado sugeriu que a carragenina, um aditivo alimentar amplamente utilizado, pode prejudicar a sensibilidade à insulina e promover inflamação intestinal de baixo grau em indivíduos com sobrepeso.
Dietas ricas em carboidratos de alto índice glicêmico ou alta carga glicêmica estão entre os fatores dietéticos mais bem descritos associados à hiperinsulinemia pós-prandial. Carboidratos de rápida absorção causam um aumento acentuado na glicemia pós-prandial, desencadeando uma resposta robusta de insulina. De acordo com o modelo de obesidade carboidrato-insulina (CIM), a hiperinsulinemia pós-prandial direciona preferencialmente a energia para o armazenamento em adipócitos, reduzindo sua disponibilidade como combustível para outros tecidos. O déficit energético relativo resultante nos tecidos periféricos pode estimular mecanismos centrais de fome e promover hiperfagia.
Sob essa perspectiva, a alimentação excessiva é interpretada menos como a causa primária da obesidade e da hiperinsulinemia e mais como uma resposta subsequente à partição de energia mediada por hormônios para o tecido adiposo, o que pode, por sua vez, promover a ingestão excessiva de alimentos. De uma perspectiva da fisiologia evolutiva, esse mecanismo pode ter representado uma adaptação que aumentou a sobrevivência em ambientes caracterizados pela disponibilidade intermitente de alimentos. De acordo com essa hipótese, a hiperinsulinemia pós-prandial pode ter favorecido o armazenamento eficiente do excesso de energia como tecido adiposo, criando reservas que poderiam ser utilizadas durante períodos de escassez. Ao mesmo tempo, a menor disponibilidade de substratos energéticos circulantes para os tecidos periféricos pode ter ativado mecanismos que aumentam o apetite, o que, em condições de oferta irregular de alimentos, poderia ter favorecido a maximização da ingestão de energia sempre que houvesse alimento disponível. Embora potencialmente vantajoso em condições de escassez alimentar cíclica, esse mesmo mecanismo, em um ambiente moderno caracterizado pela disponibilidade constante de alimentos altamente processados, pode, em vez disso, promover hiperinsulinemia crônica, armazenamento excessivo de energia e o desenvolvimento de obesidade e resistência à insulina.
Um único dia de ingestão excessiva de energia, correspondente a 78% acima das necessidades diárias, demonstrou reduzir a sensibilidade à insulina em todo o corpo em 28% em adultos jovens e saudáveis. Em outro estudo envolvendo homens saudáveis e magros, uma intervenção de cinco dias baseada em uma dieta hipercalórica e altamente processada levou ao aumento do conteúdo de gordura no fígado e à redução da sensibilidade à insulina no cérebro, apesar da ausência de alterações significativas no peso corporal. Essas alterações persistiram, em parte, mesmo após o retorno aos padrões alimentares habituais, sugerindo que as alterações na sensibilidade à insulina do sistema nervoso central podem se desenvolver rapidamente e preceder o início da obesidade e distúrbios metabólicos evidentes. Evidências adicionais que sugerem que os carboidratos da dieta podem influenciar a insulina circulante independentemente do ganho de peso vêm da observação de que a depuração hepática da insulina pode diminuir poucos dias após a mudança para uma dieta com maior teor de carboidratos, potencialmente levando a concentrações sistêmicas de insulina mais elevadas antes que ocorra qualquer alteração significativa no peso corporal.
Uma questão central na pesquisa contemporânea sobre a patogênese da resistência à insulina diz respeito à direção da causalidade entre hiperinsulinemia e resistência à insulina. Os fatores descritos acima podem induzir a desregulação da insulina por meio de duas vias conceitualmente distintas, embora potencialmente sobrepostas, correspondentes a dois modelos patogênicos descritos na literatura. O modelo clássico sustenta que a resistência à insulina é a anormalidade primária: os tecidos periféricos, incluindo músculo esquelético, fígado e tecido adiposo, perdem a sensibilidade à insulina, levando as células β pancreáticas a compensar aumentando a secreção de insulina, o que resulta em hiperinsulinemia. Quando a capacidade compensatória das células β se torna insuficiente, pode ocorrer hiperglicemia manifesta e diabetes tipo 2.
Um modelo alternativo, que tem recebido crescente atenção nos últimos anos, mas permanece uma área de investigação ativa, propõe uma sequência invertida ou parcialmente invertida: a hipersecreção crônica de insulina, impulsionada por fatores genéticos, epigenéticos e ambientais, incluindo dietas ricas em carboidratos, estresse e distúrbios do sono, pode representar um evento inicial que contribui para o desenvolvimento subsequente de RI. Dentro dessa estrutura, a resistência à insulina tecidual tem sido proposta como funcionando, pelo menos em parte, como uma adaptação protetora fisiológica: uma tentativa de proteger tecidos críticos do estresse metabólico imposto pela exposição crônica a concentrações elevadas de insulina.
Esses dois modelos não são necessariamente mutuamente exclusivos. As evidências atuais sugerem que ambos os mecanismos podem contribuir para o desenvolvimento da RI, sendo que sua importância relativa provavelmente varia entre indivíduos e estágios de disfunção metabólica. Na prática clínica, a hiperinsulinemia e a RI provavelmente interagem em um ciclo vicioso autoperpetuante. No entanto, a possibilidade de que a hiperinsulinemia possa atuar não apenas como consequência, mas também como fator iniciador ou amplificador, tem importantes implicações terapêuticas. Intervenções que diminuem a demanda de insulina e, portanto, sua concentração e exposição, incluindo dietas com baixo teor de carboidratos, restrição calórica e aumento da depuração hepática de insulina, podem ter relevância terapêutica não apenas no diabetes tipo 2 e na obesidade, mas também em outras doenças crônicas associadas à insulina, incluindo doenças cardiovasculares e certos tipos de câncer.
Em nosso próximo artigo iremos compartilhar sobre a avaliação diagnóstica da resistência à insulina!
Rodzeń, Ł.; Rodzeń, M.; Dyńka, D.; Łojko, D.; Karakuła-Juchnowicz, H.; Kraszewski, S.; Fazio, S.; Unwin, D.; Bikman, B. Insulin Resistance: Current State of Knowledge and Clinical Implications—Toward a Better Diagnostic Framework and the Question of Its Disease Status. Nutrients 2026, 18, 2666. https://doi.org/10.3390/nu18162666